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王守仁在南昌讲学，内容有所更新，其时已经明确提出“良知”之说。四方学 子慕名而至者为数甚多，一些遭受贬斥的官员亦纷纷投奔阳明，拜为弟子。陈九川、 夏良胜、万潮、欧阳德、魏良弼、李遂、舒芬、裘衍、王艮等人，日侍讲席，聆听 师说。但巡按御史唐龙、督学佥事邵说，皆死守程朱旧学，与守仁多次辩难。王 守仁说：“吾真见得良知人人所同，特学者未得启悟，故甘随俗习非。今苟以是心 至，吾人为一身疑谤，拒不与言，于心忍乎？”这就表明自己与朱学和时俗公开对 垒，势不两立，在学者中引起了很大的震动。崇信朱学者虽多畏避，但追随王守仁 求学者日益增多。

正德十六年（1521），王守仁50岁，已到了“知天命”之年。他在南昌讲学， 开始提出了“致良知”的重大学说命题。自从经历了朱宸濠之乱和张忠、许泰之谗， 更加相信“良知”真足以忘却患难，超脱生死。他在这种特殊的内心体验中，认识 到“良知”对于统摄身心和适应灾变具有决定性的作用，由此进而找到了心学发展 的新途径——“致良知”。王守仁曾遗书邹守益曰：“近来信得致良知三字，真圣 门正法眼藏。往年尚疑未尽，今日多事以来，只此良知无不具足。譬之操舟得舵， 平澜浅濑，无不如意，虽遇颠风送浪，舵柄在手，可免没溺之患矣。”他又对门人 陈九川说：“我此良知二字，实千古圣贤相传一点滴骨血也。”还说：“某于此良 知之说，从百死千难中得来，不得已与人一口说尽，只恐学者得之容易，把作一种 光景玩弄，不实落用功，负此知耳。”王守仁强调学者必须着实用功，加强道德修 养，才能“致良知”。自从南都讲学以来，他一直教导门人以“存天理，灭人欲” 为本，有人问何谓“存天理，灭人欲”，则令其独自去探求；至于“天理”为何物， 他从未加以讲论。只是到了此时（正德十六年），他才明确指出“天理”即“良知”， “去人欲”即“致良知”。这表明王守仁心学已经发展到一个崭新的高度，其思想 体系的建立已经进入了一个日臻完善的阶段。

同年三月，武宗朱厚照一命呜呼。四月，朱厚囗即位，是为明世宗。五月，王 守仁借此“新政英明”之际，召集门人雅会于庐山白鹿洞书院，共同倡明心学。其 时，他踌躇满志，以为世宗即位之后，自己一定会大有作为。果真不出所料，朝廷 于六月召王守仁入京。他即刻启程北上，行至钱塘，因辅臣互相倾轧而受阻，只任 命他为南京兵部尚书，参赞机务。王守仁未得重用；感到大失所望，于是上疏请求 便道归省，朝廷准奏。九月，他回到了浙江余姚，“日与宗族亲友宴游，随地指示 良知”。但乡中故老以旧眼光看待王守仁，对他的学说有所怀疑。而钱德洪却深信 王守仁的“良知”之说，乃力排众议，带领两个侄子大经和应扬，以及郑寅、俞大 本等人，经王正心通贽请见。次日，夏淳、范引年、吴仁、柴凤、孙应奎、诸阳、 徐珊、管州、谷钟秀、黄文焕、周于德、杨珂等74人及门受学。后来，钱德洪便成 为王守仁的高足，与王畿齐名，被学者称为“教授师”。

十二月，明世宗录平定宸濠之功，封王守仁为新建伯。由于权臣的嫉妒和排斥， “不予铁券，岁禄亦不给”（《明史》本传）。王守仁为明王朝立下了汗马功劳， 但并未能得到公正的待遇。朝廷在名义上是给予他升赏，而实际上却对他加以罢黜。 次年，王守仁因服父丧，不召；而后来免丧，亦不召。