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刘备依庞统提出的计谋，召白水军的杨怀到来并将其斩杀。另外又派黄忠、卓膺率军攻刘璋，一路占领至涪城。刘璋连忙派出刘璝、泠苞、张任、邓贤等与对抗刘备，但被攻克。退至绵竹关，守将李严投降。刘备军势强，分军平定各县，同时诸葛亮、张飞、赵云也从荆州率兵入蜀。但刘备军却被雒城守将刘循阻挡攻势，战事长达一年。214年夏天（54岁），雒城终被攻破，乘势进围成都数十日，刘备派简雍为说，最后刘璋出降。蜀中繁盛、安乐，刘备设宴大慰劳士卒，又取蜀城中的金银、谷帛赐给将士，有志之士都纷纷来投。

汉中之争

215年（55岁），孙权知道刘备已夺得益州，希望取回荆州。刘备却说：“当得到凉州时，便会把荆州交还。”孙权对此十分怨恨，便派吕蒙夺取长沙、零陵、桂阳三郡。刘备立即率兵五万到公安，又令关羽进军益阳，与孙军对峙。正值当时，曹操占领汉中。刘备知道后，立即与孙权议和，分荆州的江夏、长沙、桂阳给孙权，南郡、零陵、武陵则为刘军所有，回军江州。又遗黄权率兵迎向败北于曹操的张鲁，但当时张鲁已降曹操。曹操派夏侯渊、张郃屯兵汉中，多次侵犯边界。刘备遂令张飞进兵宕渠，与张等于瓦口发生战争，张郃被大败，刘备也还军成都。

218年（58岁），刘备经法正劝谏率军进攻汉中。但先头部队却被打败，刘备遂进兵阳平关，与夏侯渊、张郃等相峙。终于在219年春天（59岁），于定军山派大将黄忠斩杀夏侯渊及赵颙等。曹操只好立刻从长安率兵南征，刘备在险处死守，不与曹军交战，数月后曹操只好退兵，刘备最后拥有汉中。而另一方面，又遣刘封、孟达、李严等进攻上庸的申耽。

同年秋天，群臣向汉献帝上表，希望刘备进位为王。刘备遂于沔阳设置祭坛，与群臣、士兵出列，宣读奏讫，成为汉中王。后还治成都，升任魏延为都督，坐镇汉中。又从成都至白水关建设馆舍，筑起亭障四百余区。但于同年冬天，关羽北上打曹樊城时，被孙权大将吕蒙偷袭荆州，并杀死关羽，双方正式决裂。

遗恨夷陵

220年（60岁），曹操逝世，刘备本想赠书吊唁及赠礼，但不成功。同年十二月，曹操之子曹丕篡汉建魏，当时有谣言指汉献帝刘协已被加害，刘备便穿丧服发丧，追谥刘协为孝愍皇帝。第二年（61岁），诸葛亮、许靖、黄权等人上书劝刘备即帝位，刘备便于成都武担的南面登基，以续东汉大统，国号仍为“汉”，史称蜀汉。四月，大赦天下，并改元章武。任诸葛亮为丞相，许靖为司徒。设置百官，建立宗庙祭祀汉高祖等。五月，立皇后吴氏，太子刘禅。 六月，立刘永为鲁王，刘理为梁王。

七月，刘备不采纳赵云等人的劝告，执意发兵东吴，声称为关羽报仇，不接受东吴提出的和议。起初，蜀军气势如虹，不过吴将陆逊以逸待劳，于222年（62岁）大败蜀军（详见夷陵之战）。最后撤退到鱼腹县，并将其改为永安。后转往白帝城，孙权知道后十分惧怕，遣使请和，刘备仍答应，派宗玮出使。同时，黄元造反。

223年二月（63岁），诸葛亮由成都到达永安。三月，黄元出兵攻打临邛县。刘备遣陈曶前往讨伐，黄元大败，本想顺流下江，但为亲兵所缚拿，押至成都斩首。后刘备病危，临终前托孤于诸葛亮与李严，临终前，与刘永说：“我死了后，你们数兄弟以父亲般侍奉丞相（诸葛亮），你们与丞相只是共事而已。”。四月廿四（6月10日）驾崩于永安宫，享年六十三岁，诸葛亮上表赞扬刘备。五月，将遗体由永安运返成都，谥为昭烈皇帝。八月入葬惠陵。