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消灭东吴张士诚后，朱元璋大体上占据了今天的湖北、湖南、河南东部、江西、安徽、江苏和浙江，这些是全国最富庶、人口最稠密的地区。因此，进行大规模南征北伐的时机成熟了。

当时南方的形势是方国珍占据浙东、陈友定据有福建、明玉珍控制着四川，广东和广西则仍处在元朝统治中。在平江战役快结束之时，朱元璋已派参政朱亮祖率兵进攻方国珍，然后又命汤和为征南将军，从宁波进攻方国珍，方国珍于至正二十七年(公元1367年)十二月归降。与此同时，朱元璋与刘基细细商定了北伐计划。此时常遇春提议：直取大都，以其精兵消灭元朝的疲卒，占领大都后，分兵出击，则大功告成。为此，朱元璋不赞成，他认为大都是元朝经营了上百年的都城，防御工事坚固，孤军深入进攻，太过危险，应先取山东，再占河南，折攻潼关，取得东西南三方面的军事要点，然后再攻取大都，必将成功。诸将对此表示赞同。

于是，朱元璋以徐达为征虏大将军，统率全军；以常遇春为副将军，另以参将冯胜、右丞薛显、参将傅友德各领一军，全力北伐。
　　朱元璋再三申明军纪，告诫出征将士，北伐不是攻城略地，而是推翻蒙元暴政、解除人民痛苦。随后还发布了由宋濂起草的告北方官吏和人民的檄文，文中提出“驱逐胡虏，恢复中华，立纲陈纪，救济斯民”的口号，这对中原地区的广大汉族人民具有很强的号召力；檄文还表示，对于蒙古人和色目人若愿为新皇朝臣民，则与中原人民一样看待。

北伐军节节胜利，迅速攻下山东诸郡。至正二十八年(公元1368年)四月占领开封，平定河南，同时攻克潼关。八月，攻克元朝首都大都(今北京)，元顺帝见孤城难守，于是带着后妃太子慌忙弃城逃走，奔向漠北，统治中原长达九十九年的蒙元被赶出了中原。 一如宋之丞相文天祥所说的一样，胡运不过百年。

在南征北伐不断取得胜利的情况下，至正二十八（公元1368年）正月，40岁的朱元璋告祀天地，于应天南郊登基，建国号大明，改元洪武，以应天为南京。经过了九十九年的努力，汉人终于重掌了政权，坐回自己的主人。

经过十六年的征战讨伐，朱元璋终于实现了自己的梦想，“驱逐胡虏，恢复中华”，从一个横笛牛背的牧童、小行僧，成为明朝的开国皇帝。

1371年，明军入川，夏主明升暗降，四川平定。1381年，朱元璋命傅友德、沐英、蓝玉进攻云南，次年攻破大理，基成上完成了南方的统一。1387年，冯胜、傅友德、蓝玉奉命进攻辽东元朝残将纳哈出，纳哈出无路可走，只好投降，辽东平定。至此，除漠北草原和新疆等地外，全国已基本上光复。

明朝建立伊始，中华大地经过近二十年战乱的破坏，一片凋敝。对此情形，朱元璋实行了发展生产，与民休息的政策。1368年，朱元璋称帝不久，外地州县官来朝见，朱元璋对他们说：“天下初定，老百姓财力困乏，像刚会飞的鸟，不可拔它的羽毛；如同新栽的树，不可动摇它的根。现在重要的是休养生息”。

1370年，朱元璋接受大臣建议，鼓励开垦荒地，并下令：北方郡县荒芜田地，不限亩数，全部免三年租税。他还采取强制手段，把人多地少地区的农民迁往地广人稀的地区；对于垦荒者，由政府供给耕牛、农具和种子；并规定免税三年，所垦之地归垦荒者所有；还规定，农民有田五至十亩的，必须栽种桑、棉、麻各半亩，有田十亩以上者加倍种植。这些措施大大激发了农民垦荒的积极性。

除了民屯外，明初还有军屯和商屯。军屯由卫所管理，官府提供耕牛和农具。明军士屯守比例是：边地军队三分守城，七分屯田；内地军队二分守城，八分屯田。军粮基本上自给自足。商屯是指商人在边境雇人屯田，就地交粮，省去了贩运费用，获利更丰。商屯的实行，解决了军粮问题，同时也开发了边疆。